Fiche de cours : Syndrome de l' X fragile - Syndrome de Martin Bell

Le syndrome de l'X fragile (FXS) est une maladie génétique rare associée à un déficit intellectuel léger à sévère qui peut être associé à des troubles du comportement et à des signes physiques caractéristiques.

Sa prévalence estimée est d'environ 1/2 500 (prévalence de la mutation complète) à 1/4 000 (cas symptomatiques) dans les deux sexes.

Le tableau clinique est variable. Dans l'enfance, les garçons ont un retard des acquisitions motrices et/ou du langage. Chez les garçons et 50 % des filles, les troubles intellectuels s'associent à des troubles du comportement et/ou à des signes dysmorphiques. Otites et sinusites récidivantes et convulsions sont possibles. Le déficit intellectuel va de troubles mineurs de l'apprentissage avec QI normal, à un déficit sévère pouvant toucher la mémoire immédiate et de travail, les fonctions exécutives, les capacités visuo-spatiales et mathématiques. Les troubles du comportement peuvent être discrets (humeur instable) ou sévères, de type autisme (battements de mains, contact oculaire pauvre, évitement du regard, morsures de mains, défense tactile et désinhibition). Troubles de l'humeur, anxiété et agressivité sont possibles. Chez les filles, les troubles intellectuels et du comportement sont en règle discrets, à type de troubles affectifs et de l'apprentissage. Dans les deux sexes les signes physiques sont discrets : visage étroit et allongé, oreilles et front proéminents, hyperlaxité des doigts, pieds plats et macro-orchidie chez le garçon après la puberté.

Le FXS est dû à l'inhibition de la transcription du gène FMR1 (Xq27.3), causée par l'expansion de la répétition de triplets (CGG)n dans sa région 5' non traduite et les méthylations qui s'en suivent. Ces mutations complètes proviennent d'allèles instables, prémutés (55 à 200 répétitions de CGG). Les prémutations sont notamment associées à un risque d'insuffisance ovarienne précoce (IOP) chez les femmes et au syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l'X fragile (FXTAS ; voir ce terme). De rares cas de mutations ponctuelles intragéniques de FMR1 sans expansion de répétitions CGG ont été décrits. Le gène FMR1 code pour FMRP, une protéine de liaison de l'ARN qui régule la synthèse protéique et d'autres voies de signalisation dendritiques. L'inhibition transcriptionnelle de FMR1 réduirait la plasticité et la modulation synaptique dans l'ensemble du cerveau, y compris l'hippocampe.

Les caractéristiques physiques pouvant être discrètes ou absentes, le tableau clinique ne permet pas de porter le diagnostic ; celui-ci repose donc sur le dépistage moléculaire de tout patient présentant un déficit intellectuel ou un autisme.

Les diagnostics différentiels sont les autres déficits intellectuels liés à l'X, le syndrome de Sotos, les syndromes de microdélétion (vélo-cardio-facial par exemple), le syndrome d'alcoolisme foetal (voir ces termes) et l'autisme idiopathique.

Le diagnostic prénatal repose sur l'hybridation en Southern blot des prélèvements de chorio- ou amniocentèse.

La transmission est dominante liée à l'X, à pénétrance incomplète chez les filles. Un conseil génétique doit être proposé aux familles, expliquant le mode de transmission des mutations.

La prise en charge est symptomatique et pluridisciplinaire. Les médicaments tels que les stimulants et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (anxiété, troubles obsessionnels compulsifs) ou les antipsychotiques atypiques (automutilation, agressivité, autisme) sont à associer à l'orthophonie, l'ergothérapie d'intégration sensorielle, les programmes éducatifs personnalisés et aux thérapies comportementales. Les résultats préliminaires des nouveaux traitements ciblés (antagonistes mGluR5, agonistes GABA A et B et minocycline) sont prometteurs : ils pourraient modifier l'évolution et le pronostic du syndrome.

La plupart des garçons et environ 30 % des filles auront un déficit intellectuel significatif à l'âge adulte.

Une forme clinique a été mise en évidence chez des hommes de plus de 50 ans porteurs de la prémutation , se traduisant par l'apparition progressive de tremblements et d'ataxie. Ces symptômes sont accompagnés par une déficit cognitif progressif .

Hypersignaux T2 de la substance blanche cérébelleuse et des pédoncules cérébelleux moyen.
Hypersignaux punctiformes ou confluents de la substance blanche profonde hémisphérique , périventriculaire et du corps calleux.
Atrophie pontique , mésencéphalique , du cortex cérébelleux et du cortex cérébral.